Leki i preparaty stosowane w terapii hemofilii i pokrewnych skaz krwotocznych. Produkty lecznicze dopuszczone do obrotu w Polsce. Leki finansowane w ramach „Narodowego Programu Leczenia Chorych na Hemofilię i Pokrewne Skazy Krwotoczne” - część 2

Leczenie hemofilii w Polsce – część 1

Organizacja leczenia hemofilii i pokrewnych skaz krwotocznych jest w Polsce bardzo zróżnicowana. Pacjenci z ciężką hemofilią A i B do 18. roku życia objęci są programem lekowym finansowanym przez NFZ. Program lekowy „Zapobieganie krwawieniom u dzieci z hemofilią A i B” wprowadzony został w 2008 roku i od tego czasu każde dziecko z rozpoznaną ciężką postacią hemofilii A i B, za zgodą rodziców, może korzystać z programu od urodzenia do ukończenia 18. roku życia.

W programie tym mogą także uczestniczyć pacjenci z hemofilią umiarkowaną, a nawet łagodną, jeśli w przebiegu choroby dochodzi u nich do krwawień dostawowych lub do krwawień zagrażających życiu.

Program profilaktyki krwawień u dzieci to kompleksowa opieka nad pacjentem, obejmująca między innymi kontrolne wizyty w Ośrodku Leczenia Hemofilii, dostawy domowe czynnika krzepnięcia, odbiór odpadów medycznych, serwis pielęgniarski, dzienniczki elektroniczne umożliwiające nadzór nad leczeniem pacjenta, czy specjalne aplikacje do monitorowania stężenia czynnika krzepnięcia.

Program lekowy dotyczy leczenia profilaktycznego, nie obejmuje leczenia krwawień.

Leczenie krwawień i osłona zabiegów chirurgicznych u chorych z hemofilią i innymi skazami krwotocznymi finansowana jest przez Ministerstwo Zdrowia w ramach „Narodowego programu leczenia hemofilii i pokrewnych skaz krwotocznych na lata 2019-2023”.

W ramach Narodowego Programu chorzy z hemofilią po 18. roku życia mają możliwość korzystania z profilaktyki krwawień, niektórzy pacjenci objęci są też systemem dostaw domowych.

W 2024 roku finansowanie leczenia chorych na hemofilię i pokrewne skazy krwotoczne przejęte zostanie w całości przez NFZ.

Wytyczne i zalecenia kliniczne obowiązujące w leczeniu hemofilii na całym świecie zostały zawarte w trzecim wydaniu „Management of Hemofilia” z 2020 roku, opracowanym przez World Federation of Hemofilia. Jest to bardzo obszerny dokument, który wyznacza priorytety opieki oraz opisuje w sposób bardzo dokładny, jak pacjenci chorzy na hemofilię i inne skazy krwotoczne oraz nosicielki hemofilii powinni być diagnozowani i leczeni.

Podstawowym priorytetem postępowania w hemofilii A i B jest długoterminowa profilaktyka krwawień. U pacjentów z aktywnością czynnika krzepnięcia poniżej 1% taka forma terapii jest postępowaniem z wyboru i powinna być wdrażana we wczesnym dzieciństwie, natomiast w hemofilii umiarkowanej i łagodnej o konieczności wprowadzenia profilaktyki decyduje przebieg kliniczny choroby, czyli liczba i rodzaj krwawień.

Wraz z rozwojem nowych technologii i pojawianiem się nowych leków definicja profilaktyki krwawień hemofilii uległa ewolucji. Pojawienie się, obok osoczopochodnych, rekombinowanych czynników krzepnięcia, a także czynników krzepnięcia o wydłużonym czasie półtrwania i pierwszej terapii niesubstytucyjnej zmieniło na świecie podejście do leczenia profilaktycznego, poprawiło jego skuteczność oraz umożliwiło efektywniejsze leczenie tych chorych, u których standardowa profilaktyka była nieskuteczna lub częściowo skuteczna.

Początkowo uważano, że leczenie profilaktyczne powinno zabezpieczyć pacjenta przed krwawieniami samoistnymi, a aktywność czynnika VIII lub IX nie powinna spadać poniżej 1%. Stosowane były schematy profilaktyczne polegające na podawaniu standardowych stałych dawek czynników krzepnięcia 2 lub 3 razy w tygodniu.

I rzeczywiście pacjenci z reguły nie mieli krwawień zagrażających życiu, ale zdarzały się krwawienia samoistne i pourazowe oraz mikrokrwawienia, które mogły doprowadzić do uszkodzeń stawów i w efekcie do artropatii hemofilowej. Tak prowadzona profilaktyka nie dla każdego pacjenta była skuteczna.

Nowe terapie i spersonalizowanie profilaktyki, czyli dostosowanie profilaktyki do indywidualnych potrzeb pacjenta mają doprowadzić do całkowitego wyeliminowania krwawień samoistnych i zgodnie z wytycznymi zawartymi w dokumencie WFH zapewnić chorym jakość życia porównywalną z ich zdrowymi rówieśnikami. Jest to możliwe do osiągnięcia u większości chorych na hemofilię, w tym wszystkich dzieci, pod warunkiem dostępności nowoczesnych terapii.

Indywidualizacja leczenia chorych na hemofilię polega na odpowiednim dobraniu dawek czynnika krzepnięcia na podstawie uzyskanych wyników badań farmakokinetycznych dla stosowanego leku zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta. Każdy chory jest inny, każdy ma inny czas półtrwania czynnika krzepnięcia i każdy potrzebuje innego leczenia. Pacjenci z uszkodzonymi stawami wymagają wyższych dawek czynnika krzepnięcia i częstszego podawania, aby nie dopuścić do tzw. „krwawień przebijających”. Chorzy aktywni zawodowo, pracujący fizycznie, uprawiający intensywnie sport potrzebują innego leczenia niż chorzy pozostający w domu, dla których aktywność fizyczna ogranicza się do przysłowiowego „oglądania telewizora”. Aby pacjent z hemofilią mógł mieć zastosowaną zindywidualizowaną terapię, czyli terapię najbardziej optymalną dla siebie, konieczna jest ścisła współpraca pomiędzy pacjentem i lekarzem Ośrodka Leczenia Hemofilii oraz dostęp do specjalistycznego laboratorium. U pacjenta konieczne jest wykonanie badań farmakokinetycznych, które polegają na pobieraniu i oznaczaniu aktywności czynnika krzepnięcia we krwi w różnych punktach czasowych po podaniu ostatniej dawki leku. Dla lekarzy w Ośrodkach Leczenia Hemofilii dostępne są aplikacje, które umożliwiają bardzo dokładne wykonanie farmakokinetyki dla różnych czynników krzepnięcia, a także ustalenie właściwych dawek leków dla pacjenta, w zależności od indywidualnych potrzeb.

Program lekowy stosowany u dzieci od 2020 roku pozwala na personalizowaną profilaktykę czynnikiem krzepnięcia VIII, zgodną z zapisami w karcie Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL). Niektóre dzieci mają bardzo krótki czas półtrwania czynnika krzepnięcia, a zgodnie z ChPL nie mogą otrzymać wyższej dawki leku i właśnie u nich pełna personalizacja nie jest możliwa. Dużym ograniczeniem jest też dostęp do żył obwodowych w przypadku konieczności podawania czynnika krzepnięcia co drugi dzień lub w wyjątkowych przypadkach nawet codziennie.

U dorosłych nie obowiązuje tak sztywny schemat terapii, nie ma ograniczeń dotyczących dawki czy częstości podania leku. Schemat leczenia u osób dorosłych można dostosować do obrazu klinicznego choroby i potrzeb pacjenta, co jest postępowaniem optymalnym i stwarzającym największe szanse na pełną eliminację krwawień, ale wymaga ścisłej współpracy pacjenta z lekarzem.

W Polsce dla osób dorosłych dostępne są od wielu lat osoczopochodne czynniki krzepnięcia, sporadycznie czynniki rekombinowane, co wynika z procedur przetargowych. W przypadku uczulenia na osoczowe czynniki krzepnięcia możliwe jest leczenie czynnikami rekombinowanymi. Konieczne jest jednak zgłoszenie takiego pacjenta przez lekarza do Narodowego Centrum Krwi i uzyskanie zgody na inną terapię.

Indywidualizacja leczenia dotyczy także jakości życia chorych, która wiąże się z częstotliwością wykonywania iniekcji i czasem potrzebnym do podania leku. Brak w Polsce dostępności do czynników o przedłużonym czasie półtrwania dla pacjentów, którzy, dążąc do całkowitego wyeliminowania krwawień, potrzebują bardzo częstego podawania leku, stanowi problem w leczeniu hemofilii. Uciążliwość związana z dożylnym podawaniem leku powoduje, że część pacjentów świadomie zmniejsza jego częstość, akceptując ryzyko i pewną liczbę krwawień za cenę rzadszego wykonywania iniekcji.

Część pacjentów nie akceptuje konieczności ciągłego stosowania profilaktyki. Niestety dotyczy to także dzieci, których rodzice nie potrafią lub nie są w stanie zapewnić dzieciom regularnych podań leku. W wielu przypadkach problemem jest brak odpowiedniej świadomości potrzeb chorego dziecka i w konsekwencji nieprzestrzeganie zasad terapii. W przypadku osób dorosłych to decyzje świadome, a w przypadku młodych dorosłych i młodocianych pacjentów forma buntu lub sprawdzenia, jak to jest bez profilaktyki.

Podstawą leczenia hemofilii jest leczenie domowe. Umożliwia to stosowanie profilaktycznych podań czynnika krzepnięcia, a także szybkie podanie leku w przypadku wystąpienia krwawienia.

Wszyscy pacjenci w Polsce chorzy na hemofilię mają możliwość posiadania w domu czynnika krzepnięcia i dostępu do niego w każdym momencie. W Ośrodkach Leczenia Hemofilii prowadzona jest edukacja rodziców i dzieci w celu nabycia umiejętności wykonywania iniekcji zarówno przez rodziców, jak również przez starsze dzieci, co umożliwia właściwe prowadzenie leczenia. W ramach programu lekowego dostępne są także pielęgniarki-edukatorki, które prowadzą szkolenia w warunkach domowych.

Ośrodki Leczenia Hemofilii dysponujące wyspecjalizowaną kadrą powinny znajdować się przy każdej klinice hematologii. W praktyce wygląda to mniej optymistycznie, głównie z powodu braku specjalistów z odpowiednią wiedzą z zakresu zaburzeń hemostazy. O ile pacjenci z hemofilią raczej nie mają kłopotów z zaopatrzeniem się w czynniki krzepnięcia do profilaktyki i leczenia w warunkach domowych, to w przypadku pojawienia się konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu operacyjnego mogą pojawić się poważne problemy w znalezieniu odpowiedniego ośrodka, w którym taki zabieg można wykonać.

Leczenie chorych na hemofilię w Polsce znacznie poprawiło się w ciągu ostatnich 20 lat. Zmniejszyła się znacznie liczba zgonów chorych w młodym wieku i ograniczona została liczba przypadków inwalidztwa narządu ruchu dzięki wprowadzeniu skutecznego leczenia profilaktycznego. Właściwa profilaktyka umożliwia młodym chorym z hemofilią prowadzenie życia identycznego, jak ich zdrowi rówieśnicy. Mogą uczestniczyć w życiu społecznym i podejmować aktywności związane z nauką i pracą. Poziom leczenia hemofilii jest bardzo wysoki, ale poprzeczkę zawsze można podnieść wyżej. Życie bez krwawień w hemofilii jest możliwe, chociaż aby osiągnąć cel „zero bleeds” potrzebne jest ogromne zaangażowanie samego chorego, lekarza i całego środowiska.

Pacjenci dorośli, którzy mają zmiany w stawach, wymagają bezwzględnie prowadzenia profilaktyki tzw. wtórnej krótko- lub długoterminowej, dostępu do specjalistów ortopedów i przede wszystkim do rehabilitacji.

Hemofilia jest jedną z wielu skaz krwotocznych, której leczenie jest finansowane w ramach Narodowego Programu Leczenia Hemofilii i Pokrewnych Skaz Krwotocznych. Każda skaza krwotoczna stanowi odmienną jednostkę chorobową, która może mieć kilka postaci i typów. Wielu skaz krwotocznych nie leczy się profilaktycznie, a jedynie wtedy, gdy dojdzie do krwawienia lub konieczny jest zabieg chirurgiczny. Leczenie niektórych skaz krwotocznych jest bardzo złożone i niezwykle kosztowne, chociażby nabyta hemofilia A czy nabyty zespół von Willebranda. Różne skazy krwotoczne wymagają stosowania różnych leków, a nie zawsze są dostępne czynniki krzepnięcia, które mogą być stosowane do leczenia krwawień. Pozostaje wówczas stosowanie leków najstarszych, czyli osocza świeżo mrożonego lub krioprecypitatu.

Aby leczenie skaz krwotocznych w Polsce można było podnieść na wyższy poziom, konieczne jest stworzenie sieci sprawnie działających, kompleksowych ośrodków, które byłyby obecne w każdym mieście wojewódzkim, połączonych ze sobą odpowiednim systemem informatycznym, tworzącym bazę danych i pozwalającym na prowadzenie rejestru medycznego. Wymaga to wieloletnich działań i wprowadzenia zmian systemowych, w tym również zwiększenia nakładów finansowych na rozwój poszczególnych obszarów związanych z opieką nad chorym ze skazą krwotoczną.

Do opracowania materiału wykorzystano artykuły opublikowane w 2021 roku przez Modern Healthcare Institute „Rozwój terapii w leczeniu skaz krwotocznych-raport”:

„Praktyka kliniczna leczenia hemofilii w Polsce” – dr n. med. Joanna Zdziarska, Krzysztof Jakubiak

Leczenie chorych z hemofilią niepowikłaną i powikłaną inhibitorem do czynnika krzepnięcia – zasady leczenia, dawkowanie czynników krzepnięcia, zasady wywoływania tolerancji immunologicznej (ITI), leczenie pacjentów w przypadku nieskutecznej ITI – część 3

W Polsce zespół ekspertów opracował wytyczne postępowania w hemofilii A i B powikłanej i niepowikłanej inhibitorem, które zostały zaktualizowane w 2016 i 2017 roku. Zalecenia dotyczą diagnostyki i leczenia skaz krwotocznych, postępowania z nosicielkami hemofilii, zasad wykonywania badań prenatalnych, strategii postępowania z chorymi na hemofilię.

Leczenie chorych z hemofilią powikłaną inhibitorem jest zupełnie inne niż pacjentów bez inhibitora i o tym należy pamiętać. Jeśli u chorego pojawi się inhibitor do czynnika krzepnięcia, wówczas leczenie substytucyjne brakującym czynnikiem krzepnięcia będzie już nieskuteczne. Niezwykle istotne jest wykonywanie regularnie badań na obecność inhibitora do czynnika krzepnięcia przez pacjentów leczonych substytucyjnie, w szczególności chorujących na ciężką postać hemofilii. Co ważne, ryzyko powstania inhibitora jest najwyższe w ciągu 50 pierwszych dni ekspozycji na czynnik krzepnięcia, czyli u najmłodszych chorych, ale wzrasta także u osób starszych. Długość życia chorych na hemofilię wydłuża się dzięki stosowaniu skutecznego leczenia, a starszy wiek predysponuje do chorób cywilizacyjnych, nowotworów i chorzy poszukują pomocy specjalistów. Ośrodki Leczenia Hemofilii, które powstały, powinny nie tylko prowadzić leczenie skaz krwotocznych, ale też umożliwić chorym dostęp do różnych specjalistów.

Nadrzędnym celem w postępowaniu z chorym na ciężką hemofilię powinno być efektywne zapobieganie samoistnym krwawieniom do stawów i mięśni oraz krwawieniom zagrażającym życiu, w tym krwawieniom śródczaszkowym, krwawieniom w okresie okołooperacyjnym, a także skuteczne leczenie ostrych epizodów krwawień. Podawanie czynników krzepnięcia w celu zapobiegania krwawieniom określa się mianem profilaktyki, a leczenie epizodów krwawień to leczenie na żądanie (on demand).

Podstawą nowoczesnego leczenia hemofilii jest długoterminowa profilaktyka krwawień, rozpoczęta w pierwszych latach życia. W Polsce w 2008 roku wdrożony został program lekowy finansowany przez NFZ o nazwie: „Zapobieganie krwawieniom u dzieci z hemofilią A i B”. Do programu mogły być włączone, za zgodą rodziców, wszystkie dzieci z ciężką postacią hemofilii A i B od urodzenia do ukończenia 18. roku życia, a także dzieci z hemofilią umiarkowaną, jeśli występowały u nich krwawienia dostawowe. Standardowo do programu włączane były dzieci pomiędzy 1. a 2. rokiem życia, u których nie było jeszcze krwawień (lub było jedno krwawienie do stawu), a stosowana profilaktyka nosiła nazwę profilaktyki pierwotnej. Jeśli u pacjentów były wcześniej co najmniej dwa krwawienia do stawów, to włączani byli do profilaktyki wtórnej. Do profilaktyki pierwotnej i wtórnej początkowo stosowano jedynie osoczopochodne czynniki krzepnięcia, z czasem dla nowo włączanych do profilaktyki pacjentów dostępne już były rekombinowane czynniki krzepnięcia. Dawkowanie czynnika krzepnięcia do profilaktyki było stałe, pacjenci mogli otrzymywać w hemofilii A czynnik VIII maksymalnie 3 razy w tygodniu w dawkach od 25 do 40 j./kg. Tak prowadzona profilaktyka nie zawsze była skuteczna. U dzieci zdarzały się krwawienia dostawowe, najczęściej po urazach i konieczne było dodatkowo leczenie krwawień. W ostatnich latach zaszły spore zmiany w programie lekowym, bardzo korzystne dla pacjentów. U dzieci wprowadzono profilaktykę spersonalizowaną opartą o wyniki badań farmakokinetycznych dla stosowanych leków i zależną od potrzeb pacjenta. Pacjenci mogą otrzymywać profilaktycznie czynniki krzepnięcia co drugi dzień, a jeśli jest taka potrzeba, to nawet codziennie, stosowane dawki leków też mogą być zmienne. Spersonalizowana profilaktyka dostosowana do potrzeb chorych, ich aktywności i potrzeb spowodowała zmniejszenie ilości krwawień i polepszenie stanu stawów. Należy jednak pamiętać, że nawet najlepiej ustawione leczenie może być nieskuteczne, jeśli chory nie będzie przestrzegał zaleceń lekarskich. W przypadku dzieci i młodzieży bardzo ważne jest, żeby czynniki krzepnięcia podawać w godzinach rannych, aby wykorzystać ich potencjał. Niestety dość często z powodu braku czasu rodzice podają dzieciom lek po południu lub wieczorem, co powoduje, że maksymalne stężenie leku osiągane jest w godzinach nocnych, kiedy dziecko jest nieaktywne.

Koncepcja długoterminowej profilaktyki dostosowanej do indywidualnych parametrów farmakokinetycznych i indywidualnych potrzeb pacjenta służy realizacji najbardziej ambitnego celu w terapii substytucyjnej hemofilii, czyli całkowitego wyeliminowania samoistnych krwawień przy równoczesnej optymalizacji zużycia koncentratów i minimalizowaniu częstości wstrzyknięć dożylnych. Miernikiem skuteczności długoterminowej profilaktyki jest brak krwawień i brak zmian zwyrodnieniowych w stawach ocenianych zarówno w badaniu fizykalnym (wg skali HJHS), jak również za pomocą technik obrazowych.

Inny rodzaj profilaktyki to profilaktyka trzeciorzędowa. Polega ona na profilaktycznym podawaniu czynników krzepnięcia regularnie i długoterminowo u chorych, którzy mają udokumentowane zmiany zwyrodnieniowe w stawach. Z kolei profilaktyka okresowa polega na podawaniu czynnika krzepnięcia w celach profilaktycznych przez czas krótszy niż 45 tygodni w roku.

Poniżej znajduje się 16 wytycznych długoterminowej profilaktyki krwawień opracowanych przez zespół polskich ekspertów, które są niezwykle ważne i w całości chciałabym je przedstawić.

U każdego pacjenta z ciężką hemofilią A lub B należy dążyć do zastosowania pierwotnej profilaktyki krwawień.
U każdego pacjenta z ciężką hemofilią A lub B, u którego nie zastosowano pierwotnej profilaktyki krwawień, należy dążyć do zastosowania profilaktyki wtórnej.
U każdego chorego na ciężką hemofilię A lub B z artropatią hemofilową, należy rozważyć zastosowanie trzeciorzędowej profilaktyki krwawień.
U części pacjentów objętych długoterminową profilaktyką krwawień, u których nie występują żadne samoistne krwawienia i których fenotyp krwotoczny określa się jako łagodny, można rozważyć zakończenie regularnego wstrzykiwania koncentratu niedoborowego czynnika krzepnięcia z chwilą osiągnięcia dojrzałości fizycznej. U pacjentów takich należy stosować okresową profilaktykę krwawień w sytuacjach zwiększonej aktywności fizycznej, kiedy ryzyko wystąpienia krwawień zwiększa się.
Jeśli po zakończeniu długoterminowej profilaktyki zaczynają pojawiać się krwawienia do stawów lub o innym umiejscowieniu, należy powrócić do regularnego wstrzykiwania koncentratu niedoborowego czynnika krzepnięcia. Powrót do długoterminowej profilaktyki jest szczególnie wskazany, gdy krwawienia uniemożliwiają kontynuowanie edukacji lub podjęcie pracy zawodowej.
Dane z piśmiennictwa nie pozwalają na określenie optymalnych dawek FVIII i FIX w ramach długoterminowej profilaktyki. Za najbardziej właściwe uważa się:

w hemofilii A: podawanie FVIII w dawce 25-50 IU/kg 3 razy w tygodniu lub co drugi dzień,
w hemofilii B: podawanie FIX w dawce 25-50 IU/kg 2 razy w tygodniu (ze względu na różnice właściwości farmakokinetycznych pdFIX i rFIX, dawki rFIX mogą być większe niż pdFIX),
u części pacjentów dobry efekt kliniczny osiąga się po zastosowaniu mniejszych dawek i/lub wydłużając odstępy między iniekcjami. Jednakże część pacjentów będzie wymagała większych dawek lub ich częstszego podawania.

Koncentrat niedoborowego czynnika krzepnięcia powinien być podawany rano, a nie wieczorem przed snem (szczyt aktywności czynnika krzepnięcia powinien przypadać w ciągu dnia).
Jeśli w trakcie stosowania długoterminowej profilaktyki pojawiają się krwawienia, należy rozważyć zmianę schematu profilaktyki (np. zmniejszenie odstępów między wstrzyknięciami albo zastosowanie dodatkowych wstrzyknięć, np. przed okresami zwiększonej aktywności fizycznej).
Krwawienia występujące w okresie profilaktyki leczy się w taki sam sposób, jak krwawienia u pacjentów nieobjętych profilaktyką. Częste krwawienia w trakcie długoterminowej profilaktyki świadczą o braku skuteczności zastosowanej formy terapii i są wskazaniem do modyfikacji schematu profilaktycznego. Dodatkowo, należy w takiej sytuacji upewnić się, że nie doszło do pojawienia się inhibitora do niedoborowego czynnika krzepnięcia.
Za najbardziej właściwą formę długoterminowej profilaktyki uważa się profilaktykę dostosowaną do indywidualnych potrzeb pacjenta, które wynikają z właściwości farmakokinetycznych niedoborowego czynnika krzepnięcia oraz wieku, dostępu do żył, trybu życia i aktywności fizycznej danego pacjenta. Sposób prowadzenia długoterminowej profilaktyki może ulegać modyfikacjom w przypadku zmian ww. parametrów.
Decyzję o rozpoczęciu pierwotnej lub wtórnej profilaktyki, wyborze dawki czynnika VIII lub IX, założeniu cewnika do centralnej żyły podejmuje doświadczony klinicysta z ośrodka leczenia hemofilii.
W czasie stosowania pierwotnej i wtórnej profilaktyki pacjenci powinni być poddawani regularnym (nie rzadziej niż co 6-12 miesięcy) badaniom w ośrodkach leczenia hemofilii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowanego leczenia:

oceniać stan narządu ruchu badaniem fizykalnym; zaleca się stosowanie skali HJHS,
notować wszystkie epizody krwawień w trakcie stosowania profilaktyki oraz analizować ich potencjalne przyczyny, tak aby modyfikując schemat profilaktyki, można było skuteczniej im zapobiegać,
oceniać stosowanie się pacjenta (rodziców pacjenta) do wymogów schematu profilaktyki; nieprzestrzeganie zasad profilaktyki może być przyczyną jej nieskuteczności,
okresowo oceniać najniższą aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia w osoczu pacjenta poddawanego długoterminowej profilaktyce; występowanie krwawień i stwierdzenie aktywności niedoborowego czynnika krzepnięcia poniżej <1% jest wskazaniem do modyfikacji programu profilaktyki,
rozważyć okresową ocenę stanu narządu ruchu metodami radiologicznymi (MRI w celu poszukiwania niewielkich zmian zwyrodnieniowych); RTG u pacjentów z jawną klinicznie artropatią.

Nowoczesne leczenie hemofilii, niezależnie od tego, czy polega na profilaktyce, czy na stosowaniu koncentratów w trybie „na żądanie”, opiera się na terapii domowej. Początkowo rodzice, a następnie sami pacjenci powinni nabyć umiejętności wykonywania dożylnych wstrzyknięć koncentratów czynników krzepnięcia.
W przypadku często nawracających krwawień do określonego stawu lub mięśnia u pacjenta z hemofilią A lub B nieobjętego pierwotną, wtórną ani trzeciorzędową profilaktyką należy zastosować przez kilka tygodni lub miesięcy regularne wstrzyknięcia FVIII lub FIX w celu zahamowania krwawień. W okresie krótkoterminowej profilaktyki należy stosować fizjoterapię, która przyspiesza powrót do zdrowia. Dodatkowo należy poinstruować pacjenta, że optymalnym postępowaniem może być rozpoczęcie długoterminowej profilaktyki krwawień.
U każdego pacjenta z ciężką hemofilią A lub B, który przebył krwawienie zagrażające życiu (np. do centralnego układu nerwowego), należy rozważyć bezterminową profilaktykę z zastosowaniem koncentratu FVIII lub FIX.
Z chwilą wprowadzenia do lecznictwa w Polsce koncentratów czynników krzepnięcia o przedłużonym działaniu, Grupa ds. Hemostazy ogłosi swoje stanowisko w sprawie ich wykorzystania w długoterminowej profilaktyce krwawień u chorych na hemofilię A i B.

Leczenie krwawień w hemofilii u chorych może wymagać hospitalizacji. Krwawienia do mięśni i stawów można z powodzeniem leczyć w domu, o ile nie towarzyszy im silny ból. Krwawienia zagrażające życiu muszą być leczone w warunkach szpitalnych.

Dawkowanie czynnika VIII lub IX w leczeniu różnych krwawień jest różne. Należy pamiętać, że koncentraty czynników krzepnięcia powinny być wstrzyknięte jak najszybciej po wystąpieniu krwawienia. Pacjent z krwawieniem niepoddającym się leczeniu w warunkach domowych, krwawieniem zagrażającym życiu lub wiążącym się z silnym bólem lub urazem, o dużym nasileniu, a zwłaszcza zlokalizowanym w obrębie głowy, szyi, klatki piersiowej i jamy brzusznej musi być hospitalizowany. Leczenie substytucyjne ciężkich krwawień należy monitorować, oznaczając aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia, a w przypadku słabej reakcji na leczenie konieczne jest wykonanie badania w kierunku inhibitora do czynnika VIII lub IX.

U pacjentów ze skazami krwotocznymi zaleca się unikanie zastrzyków domięśniowych oraz leków upośledzających hemostazę, w tym leków antyagregacyjnych i przeciwkrzepliwych.

W przypadku ostrego krwawienia do stawów i mięśni za wyjątkiem mięśnia biodrowo-lędźwiowego zalecana aktywność czynnika krzepnięcia powinna wynosić 40-60%. W hemofilii A należy podać czynnik VIII w dawce 20-30 j./kg, w hemofilii B czynnik IX w dawce 60-60 j./kg. Jeśli krwawienie nie ustępuje po 12-24 godzinach (z reguły po 1-2 dawkach koncentratu), pacjent powinien zostać zbadany przez lekarza. W przypadku krwawienia do stawu od lat obowiązuje zasada R.I.C.E (Rest, czyli odpoczynek; Ice, czyli lód; Compression, czyli ucisk; Elevation, czyli uniesienie kończyny). W ostatnim czasie zaczęto jednak podważać zasadność stosowania lodu, ponieważ obniżanie temperatury ciała negatywnie wpływa na proces krzepnięcia krwi i może nasilić krwawienie. Przeciwbólowo można stosować COX-2 inhibitory, paracetamol, a w szczególnych przypadkach leki narkotyczne (lek z wyboru to tramadol). Fizjoterapia powinna być wdrożona z chwilą ustępowania bólu i obrzęku. Jeśli krwawienie nie ustępuje w ciągu 48-72 godzin i towarzyszy mu utrzymujący się ból i obrzęk, wówczas można rozważyć aspirację krwi ze stawu pod osłoną leczenia substytucyjnego. Po aspiracji staw musi być całkowicie unieruchomiony, a aktywność czynnika VIII i IX utrzymywana na poziomie 40-60% przez kolejne 2-3 doby. W każdym przypadku krwawienia do stawu niereagującego na leczenie substytucyjne konieczne jest wykonanie badania na obecność inhibitora.

Krwawienia do mięśni mogą być bardzo groźne, krwiaki uciskające na naczynia i nerwy mogą spowodować trwałe uszkodzenia.

Krwawienie do mięśnia biodrowo-lędźwiowego może dawać takie same objawy, jak zapalenie wyrostka robaczkowego. Leczenie jest zasadniczo różne, krwawienie do mięśnia leczy się zachowawczo, a zapalenie wyrostka robaczkowego wymaga interwencji chirurgicznej. W leczeniu substytucyjnym krwawienia do mięśnia biodrowo-lędźwiowego stosuje się czynniki krzepnięcia przez wiele dni oraz leki przeciwbólowe, należy odciążać bolący mięsień, stosując odpowiednie ułożenie kończyny, a po ustąpieniu objawów natychmiast rozpocząć rehabilitację.

W przypadku podejrzenia krwawienia do centralnego układu nerwowego obowiązuje zasada – najpierw lecz, potem diagnozuj. Urazy głowy należy leczyć substytucyjnie, tak samo intensywnie, jak wylewy krwi do CUN, chyba, że badania obrazowe (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny) wykluczą obecność ostrego krwawienia do mózgu lub rdzenia kręgowego. Konieczne jest uzupełnienie niedoborowego czynnika krzepnięcia jak najszybciej do 100% (czynnik VIII – 50 j./kg; czynnik IX – 100 j./kg). Każdy pacjent z podejrzeniem krwawienia do CUN musi być leczony w warunkach szpitalnych. Pierwszym objawem krwawienia do CUN u chorych z hemofilią są silne bóle głowy. U każdego chorego po przebytym krwawieniu do CUN musi być rozważona bezterminowa wtórna profilaktyka krwawień.

Krwawienie do szyi i gardła jest stanem zagrożenia życia z uwagi na ryzyko niedrożności dróg oddechowych. Konieczne jest jak najszybsze wstrzyknięcie czynnika krzepnięcia. Niedoborowy czynnik krzepnięcia należy uzupełnić do 100% normy. Leczenie musi być prowadzone w warunkach szpitalnych, niekiedy w oddziale intensywnej opieki medycznej.

Ostry krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego wymaga leczenia w warunkach szpitalnych i substytucji czynnikiem krzepnięcia. Konieczne może być badanie endoskopowe, aby sprawdzić przyczynę krwawienia i zamknąć krwawiące naczynie. Krwawienie z przewodu pokarmowego powinno być, oprócz substytucji czynnikiem krzepnięcia, leczone lekami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy).

Krwawienie do gałki ocznej wymaga natychmiastowego podania czynnika krzepnięcia, hospitalizacji i pilnej konsultacji okulistycznej, aby uzyskać opinię o właściwym sposobie dalszego postępowania.

W przypadku krwiomoczu, jeśli nie towarzyszy mu ból, postępowanie ogranicza się do leżenia w łóżku i intensywnego nawadniania przez 48 godzin. Jeśli krwiomocz jest bardzo intensywny lub towarzyszy mu ból, konieczne jest rozpoczęcie leczenia substytucyjnego. Jeśli krwiomocz nawraca lub stale występuje krwinkomocz, konieczna jest konsultacja urologa i/lub nefrologa.

Krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej i krwawienia z nosa można opanować, stosując jedynie leki antyfibrynolityczne (kwas traneksamowy). W przypadku krwawienia z jamy ustnej, lek antyfibrynolityczny może być stosowany miejscowo w postaci roztworu do płukania. Jeśli takie postępowanie nie jest wystarczające, wówczas konieczne jest podanie czynnika krzepnięcia. W krwawieniach z nosa często miejscowo stosuje się spongostan nasączony trombiną oraz ucisk przewodu nosowego. Jeśli krwawienia nawracają, konieczna jest konsultacja laryngologa lub stomatologa.

Niewielkie rany i otarcia nie wymagają leczenia substytucyjnego. Ranę należy odkazić i zabezpieczyć plastrem z jałowym opatrunkiem. Tylko głębokie rany wymagają leczenia substytucyjnego.

Złamania kości zawsze wymagają leczenia szpitalnego. Pierwszą czynnością jest podanie niedoborowego czynnika krzepnięcia. Wybór dalszego leczenia należy do ortopedy, który zadecyduje o leczeniu operacyjnym lub zachowawczym. Należy unikać długotrwałego unieruchomienia i jak najszybciej rozpoczynać fizjoterapię.

Ciąża i poród u kobiety nosicielki hemofilii wymaga nadzoru nie tylko ginekologa, ale też hematologa i genetyka. W czasie ciąży u kobiet nosicielek hemofilii A bardzo rzadko dochodzi do krwawień, ponieważ w okresie ciąży aktywność czynnika VIII wzrasta. Poród powinien się odbywać w ośrodku, który ma dostęp do laboratorium oznaczającego czynniki krzepnięcia oraz do czynników krzepnięcia. W okresie porodu i połogu aktywność czynnika krzepnięcia VIII i IX powinna być utrzymywana powyżej 50%. Sposób porodu powinien być ustalony w oparciu o czynniki położnicze i hematologiczne. W trakcie porodu nie wolno stosować kleszczy ani próżnociągu, ponieważ zwiększa to ryzyko urazu dziecka. Zaleca się, aby badanie aktywności czynników krzepnięcia wykonać z krwi pępowinowej, a każdy noworodek płci męskiej z podejrzeniem lub rozpoznaną hemofilią powinien mieć wykonane przezciemiączkowe USG przed wypisem do domu. W razie stwierdzenia krwawienia, powinien być natychmiast leczony rekombinowanym czynnikiem VIII lub IX.

Zabiegi operacyjne u chorych na hemofilię powinny być wykonywane w specjalistycznych centrach leczenia hemofilii, które mają dostęp do odpowiednich koncentratów czynników krzepnięcia i odpowiedniej bazy diagnostycznej. Stosowanie leczenia substytucyjnego w okresie okołooperacyjnym wymaga oznaczania aktywności niedoborowych czynników krzepnięcia w celu stosowania właściwych dawek leków. W przypadku dużych zabiegów operacyjnych i w stanach zagrażających życiu, można stosować koncentraty czynników krzepnięcia w ciągłym wlewie.

Pojawienie się inhibitorów, czyli przeciwciał skierowanych do czynników krzepnięcia jest obecnie najpoważniejszym powikłaniem hemofilii. Jeśli inhibitor pojawi się, to leczenie substytucyjne staje się nieskuteczne. Profilaktyka i leczenie chorych z inhibitorami polega na stosowaniu czynników omijających, których koszty są ogromne, a skuteczność mniejsza niż czynników krzepnięcia u chorych bez inhibitorów.

Inhibitor do czynnika VIII pojawia się u około 30% chorych na ciężką postać hemofilii A i u około 3-13% pacjentów z hemofilią A umiarkowaną i łagodną. W hemofilii B inhibitor pojawia się średnio u około 3% chorych.

Do powstania inhibitora predysponują: wczesne leczenie dużymi dawkami czynnika krzepnięcia, wylewy i zabiegi operacyjne wymagające intensywnego leczenia substytucyjnego, rodzaj mutacji genu, inhibitor w rodzinie. Do powstania inhibitora najczęściej dochodzi w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji na czynnik krzepnięcia w okresie wczesnego dzieciństwa.

W zależności od miana inhibitora chorych dzieli się na 2 grupy: na silnie i słabo reagujących na antygen (high responders i low responders). Jeśli miano inhibitora przekracza 5 jednostek Bethesda, to określa się go jako silny (o wysokim mianie), jeśli miano inhibitora jest zawsze ≤5 jednostek Bethesda, to określany jest jako inhibitor słaby (o niskim mianie). Im wyższe jest miano inhibitora, tym szybciej inaktywowany jest czynnik krzepnięcia.

Wystąpienie inhibitora u chorego na ciężką hemofilię nie wpływa na zwiększenie częstotliwości krwawień, ale uniemożliwia skuteczne leczenie i prowadzi do znacznego pogorszenia jakości życia. Inhibitor do czynnika IX wiąże się ze skłonnością do reakcji alergicznych, które występują u około połowy pacjentów i mogą występować pod postacią reakcji anafilaktycznej zagrażającej życiu. Stąd bardzo istotne jest, aby pierwsze podania czynnika IX u chorych były zawsze wykonywane w warunkach szpitalnych.

O pojawieniu się inhibitora w umiarkowanej i łagodnej hemofilii mogą świadczyć samoistne wylewy krwi, które z reguły w tych postaciach choroby nie występują.

Leczenie chorych z inhibitorem ma dwa cele, czyli trwałą eliminację inhibitora oraz zapobieganie i hamowanie krwawień.

Trwałą eliminację inhibitora udaje się osiągnąć u części chorych poprzez wytworzenie stanu immunotolerancji wobec niedoborowego czynnika krzepnięcia. Nie ma jednej skutecznej i niezawodnej metody na przeprowadzenie ITI (wywoływanie tolerancji immunologicznej); każdy ośrodek dobiera leczenie dla swojego pacjenta oparte na doświadczeniach, zależne od zasobów finansowych etc.

W Polsce najczęściej stosuje się metodę dużych dawek czynnika krzepnięcia 100-200 j./kg na dobę. Jest to terapia długotrwała, wymagająca dostępu do żył centralnych i bardzo obciążająca, prowadzi się ją nawet do 36 miesięcy. Należy pamiętać, że inhibitor powstaje najczęściej we wczesnym dzieciństwie, a leczenie spoczywa na rodzicach dziecka i odbywa się w warunkach domowych. Szansa na uzyskanie immunotolerancji w ciężkiej hemofilii A wynosi od 70 nawet do 90%.

ITI u chorych z hemofilią B jest bardzo problematyczne z uwagi na często występujące ciężkie objawy alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, które mogą uniemożliwić leczenie pacjenta. Ponadto w hemofilii B w trakcie immunotolerancji często dochodzi do powikłania, jakim jest zespół nerczycowy, który w części przypadków nie ustępuje samoistnie i wymaga przewlekłego leczenia immunosupresyjnego.

Leczenie krwawień u chorych z hemofilią powikłaną inhibitorem często stanowi duże wyzwanie.

W zależności od sytuacji klinicznej w profilaktyce i leczeniu chorych stosuje się koncentraty czynnika VIII w zwiększonych dawkach, koncentraty aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) i rekombinowany aktywowany czynnik VII (rVIIa), a lekami wspomagającymi są leki antyfibrynolityczne (w Polsce najczęściej stosowany jest kwas traneksamowy).

Zabiegi operacyjne u chorych z inhibitorem obarczone są bardzo wysokim ryzykiem krwawienia. Jeśli pacjent bezwzględnie wymaga przeprowadzenia zabiegu, to może być on wykonany w ośrodku referencyjnym, mającym doświadczenie w leczeniu takich chorych.

Jeśli u pacjenta nie uda się wywołać immunotolerancji (nieskuteczna ITI), to w Polsce od kilku lat taki pacjent może mieć prowadzoną profilaktykę z zastosowaniem Emicizumabu (przeciwciało monoklonalne zastępujące funkcję czynnika VIII, podawane podskórnie). Jest to leczenie finansowane przez Ministra Zdrowia w ramach modułu „Narodowego Programu Leczenia Hemofilii i Pokrewnych Skaz Krwotocznych na lata 2019-2023” i wymaga uzyskania zgody formalnej, która wydawana jest przez Radę Programu.

Do opracowania materiału wykorzystano:

Część I: Wytyczne postępowania w hemofilii A i B niepowikłanej inhibitorem czynnika (VIII i IX), wydanie zaktualizowane – 2016 r. (Jerzy Windyga, Krzysztof Chojnowski, Anna Klukowska, Magdalena Łętowska, Andrzej Mital, Jacek Musiał, Jarosław Peregud-Pogorzelski, Maria Podolak-Dawidziak, Jacek Treliński, Anetta Undas, Tomasz Urasiński, Joanna Zdziarska, Krystyna Zawilska)

Część II: Wytyczne postępowania w hemofilii A i B niepowikłanej inhibitorem czynnika (VIII i IX), 2 wydanie – 2017 r. (Jerzy Windyga, Krzysztof Chojnowski, Anna Klukowska, Magdalena Łętowska, Andrzej Mital, Wojciech Młynarski, Jacek Musiał, Jarosław Peregud-Pogorzelski, Maria Podolak-Dawidziak, Jacek Treliński, Anetta Undas, Tomasz Urasiński, Joanna Zdziarska, Krystyna Zawilska)